一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

丹麦病理审计深入所长的 van Zeijl 现阶段对癌症的（最初）借助于用药顺利完成了子系统现阶段，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于癌症，其肾癌仍大幅增长，以外 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年穴居率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年穴居率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，动手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都很难全面提较高穴居率，必须借助借助于用药手段。

子系统核酸用药和抗病毒疗法已被证实有效，深入研究者查找了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除癌症的之外 II/III 期病理飞行测试，以审核（最初）借助于用药对较高风险癌症的。

借助于用药

借助于用药的病理飞行测试主要集中所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，大部分病理飞行测试针对较高风险 II 期症状或 IV 期症状。用药方式仅限于转化疗、抗病毒用药、介导、制剂、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物（参见图 1）。

图 1 癌症子系统用药的蓬勃发展

1． 转化疗

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌癌症的标准化用药方案，中所位穴居为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待全面深入研究。

2． 抗病毒用药

抗病毒疗法是通过激活症状病原体、增强抗病毒反之亦然来对防癌症，应用机遇良好。由于癌症是抗病毒原性最强的癌症之一，近百数十年该领域深入研究广为， 1995 年介导 a（IFNa）被批文使用借助于用药，2011 年开始抗病毒检查点类似物逐渐兴起，这些抗病毒疗法有不够较高的加成率、不够长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 介导

IFNa 用药中所后期癌症的效果并未受益证实，FDA 批文 IFNa 使用借助于用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 飞行测试（RCT），该飞行测试所列明较高口服 IFNa 尽可能缩短无病情恶转化穴居（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比之下较少（n = 280）且深入研究所列明类固醇危险性很强。之前的 RCTs 和其他深入研究都未能证实 IFNa 能缩短远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇不存在争议的另一个原因就是其严重的危险性效用严重降低了症状的穴居质量。未来深入研究应致力于辨别正因如此于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群不感兴趣不致的用药。以外推测聚乙二醇（IFN-a-2b）却是能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡改型症状的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正要顺利完成或已顺利顺利完成的较高风险癌症借助于用药的 III 期病理飞行测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b解读观察性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 危险性静止状态R顺利顺利完成间隔时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹肌肉注射

解读1年较高口服重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

C

顺利顺利完成间隔时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹肌肉注射

解读

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

F

顺利顺利完成间隔时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母肌肉注射

解读

1 年较高口服重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

R

顺利顺利完成间隔时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处置

1 年帕母肌肉注射

解读

疗效

终点站

OS, RFS

静止状态

R

顺利顺利完成间隔时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹肌肉注射和疗效匹配纳武肌肉注射

解读

1 年纳武肌肉注射和疗效匹配伊匹肌肉注射

终点站

OS, RFS

静止状态

C

顺利顺利完成间隔时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

解读

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 稳定性

静止状态

C

顺利顺利完成间隔时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处置

1 年曾达艾利尼或曲美替尼

解读

疗效

终点站

OS, RFS, 稳定性

静止状态

C

顺利顺利完成间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利顺利完成，PEG-聚乙二醇转化，IFN-介导，

OS-总穴居，RFS-无病情恶转化穴居，QoL-穴居用药

2) 制剂

癌症制剂可可借抑止的抗病毒加成以阻止转移。癌症肝细胞所列曾达相同的之外复合物，最理想的制剂是能包含所有之外复合物供复合物递呈肝细胞（APC）辨别并可借充分的抗病毒反之亦然。中期复合物异质性和可借的抗病毒抑制相比之下较弱，此时制剂可能不够好地发挥效用。

来顺利完成自生殖肝细胞造成了的制剂是典改型的个体转化用药，但高纯度这些制剂耗时较长，这给同种除去制剂的应用留下了空间。既往病理飞行测试所列明以外的同种除去制剂的变差，有些甚至可能有益，而骨髓制剂机遇良好，2014 年 Wilgenhof 等来顺利完成骨髓树突状肝细胞（DC）用药 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状无病穴居且大约 50% 的症状活。

3) 防 CTLA-4 特异性

肝细胞危险性 T 肝细胞之外复合物 4（CTLA-4）是抗病毒检查点特异性类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞机能，进而削弱症状自身的抗病毒加成。伊匹肌肉注射可以阻碍 CTLA-4 效用，促进 T 肝细胞重置和增殖。病理医师需要警惕伊匹肌肉注射的症状，最少见的不良加成仅限于腹泻、结肠炎、内分泌子系统卤代烃（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均所列明伊匹肌肉注射显著提较高 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状癌症受益了压制。因此西欧药物管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹肌肉注射使用 III 和 IV 期不可切除癌症症状的用药。以外有数项病理飞行测试仍在顺利完成，以深入研究相同口服伊匹肌肉注射针对相同分阶段症状的。

4) 防 PD-1 特异性

程序性死亡细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是肝细胞外层的 T 肝细胞共抑制特异性。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能抑制过度的抗病毒反之亦然，维持抗病毒耐受。癌症肝细胞所列曾达 PD-L1 尽可能抑制 T 肝细胞重置和增殖，防 PD-1 特异性尽可能阻碍这一效用。

来得伊匹肌肉注射，防 PD-1 特异性的症状较少遭遇但危险性相当，主要的症状仅限于腹泻、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌癌症、肾炎、肾机能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤上危险性加成。

2015 年 EMA 批文防 PD-1 特异性纳武肌肉注射和帕母肌肉注射使用用药不可切除的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批文联合应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射用药中所后期癌症。深入研究证实纳武肌肉注射显著提较高 BRAF 野生改型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外病理飞行测试比较防 PD-1 特异性与防 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特异性使用可切除中所后期癌症症状的，以外飞行测试仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的癌症症状不存在 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过激活丝裂原重置细胞内磷酸化（MAPK）移动式在肝细胞增殖中所发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 移动式中所下游的酪氨酸磷酸化。

深入研究所列明 BRAF 类似物威罗菲尼和曾达艾利尼尽可能抑止 III-IV 期 BRAF 基因的症状造成了强烈的反之亦然，但 6～8 月后症状时会出现耐药性和癌症进展，这种耐药性大部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因（参见图 2）。

联合应用 BRAF 类似物和 MEK 类似物尽可能缩短 PFS 和 OS，上升加成率。少见的类固醇卤代烃仅限于关节痛、疲劳、外阴、恶心和腹泻，BRAF 类似物还能抑止肤损害，如皮疹、光敏、过度角转化，甚至皮肤上。

图 2 BRAF 类似物遭遇耐药性的法则

最初借助于用药

最初借助于用药不仅能改善单独的预后，还能提较高动手术切除率和发散压制率，其尽可能通过监测加成和术后病理顺利完成审核，对最初借助于用药不反之亦然的症状可以改用不够合适的处置。较高风险癌症的最初借助于用药还处在中期阶段，以抗病毒用药都以，仅限于介导、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，之外病理飞行测试仍在顺利完成中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文使用用药中所后期癌症。T-VEC 尽可能在肝细胞中所复制并诱导这些肝细胞造成了粒肝细胞-巨噬肝细胞集落诱导因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）借助于用药在中所后期癌症的良好引起了广为的关注，大家都在翘首期待 III 期病理飞行测试的验证结果，鉴于后期飞行测试观察到的不良惨案受阻症状生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居质量的审核。

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主笔： 汪宇慧